Geboren am 3. Mai 1965 in Kamishli, Syrien, als jüngster Sohn von Isa und Khanema Karim, verlor seine Heiligkeit bereits in jungen Jahren den Vater und wurde, wie der Rest der Familie, von seiner Mutter liebevoll großgezogen. Er trat nach dem Besuch der Grundschule 1977 in das theologische St. Ephrem Seminar in Atchaneh, Libanon ein. Ab 1982 diente seine Heiligkeit der Syrisch-Orthodoxen Erzdiözese von Aleppo, Syrien, für die nächsten beiden Jahre. Von 1984 – 1988 unternahm der heutige Patriarch höhere Studien am koptisch-theologischen Seminar in Kairo, Ägypten, wo er den Bachelor in Theologie machte.
1985 legte er den Mönchseid ab und unterstellte sich von da an vollends dem Dienst an der Kirche. Er wurde in Ägypten ins Diakonenamt erhoben und darauffolgend in Kamishli in das Priesteramt eingeführt. In den Jahren 1988/89 diente er sowohl als Sekretär des damaligen Patriarchen, Seiner Heiligkeit Moran Mor Ignatius Zakka I. Iwas, Patriarch der Syrisch-Orthodoxen Kirche von Antiochien und des ganzen Ostens, als auch als Lehrer am theologischen St. Ephrem Seminar in Damaskus, Syrien. 1991 führte er sein Theologiestudium, diesmal am St. Patrick’s College in Maynooth, Irland, fort, wo er als Doktorand studierte. 1994 wurde ihm die Doktorwürde nach einer Defensio seiner Arbeit zur „Symbolik des heiligen Kreuzes in der frühen syrischen Christenheit“ verliehen.
Am Sonntag, den 28. Januar 1996 wurde er zum Metropoliten und Patriarchalvikar der Syrisch-Orthodoxen Kirche für den östlichen Teil der USA geweiht, wo er später am 2. März 1996 offiziell in der St. Markus Kathedrale in Teaneck, New Jersey eingeführt wurde.
Neben seinen vielen Talenten spricht Seine Heiligkeit fließend sowohl klassisches als auch umgangssprachliches Aramäisch (Turoyo), ebenso wie Arabisch, Französisch und Englisch. Er hat die Gründungen mehrerer Kirchengemeinden in seiner Diözese vorangetrieben. Mittlerweile umfasst die Diözese durch die fürsorglichen Dienste zwanzig Pfarreien, die er allesamt in regelmäßigen Abständen besuchte und einen Aufsichtsrat gegründet hat, um die spirituellen und kirchlichen Bedürfnisse der Pfarreien zu erfüllen.
Die Jugendarbeit war immer ein besonderes Anliegen für Seine Heiligkeit. Er gründete die Syriac Orthodox Archdiocesan Youth Organization (SOAYO) um die Jugendgruppen der einzelnen Gemeinden zusammenzubringen, unter dessen Dach dann auch einmal im Monat ein Jugendgottesdienst stattfand, bei welchem die Jugendlichen in Gänze an den Gottesdiensten partizipieren konnten. Darüber hinaus kam es unter seiner Leitung zur Gründung der Chorgesellschaft der Diözese, die musikalische Talente aus den verschiedenen Gemeinden zusammenbrachte und in verschiedenen Konzerten auftrat. Nebenbei kam es zu zwei Studioaufnahmen von Hymnen, einmal zu Weihnachten und einmal zu Gründonnerstag. Ein weiterer Sprössling dieser Jugendarbeit sind die Syrisch-Orthodoxen Pfadfinder von Amerika, eine Organisation, die Seiner Heiligkeit besonders am Herzen liegt und deren Aktivitäten er mit vollem Einsatz unterstützt. Auf der anderen Seite hatte Seine Heiligkeit nie vergessen, dass er auch die älteren Mitglieder im Blick behält. So gab es das jährliche Treffen der älteren Gemeindemitglieder aller Gemeinden in seiner damaligen Diözese.
Auf dem Gebiet der Bildung hat Seine Heiligkeit das Sonntags Schulkomittee gegründet, aus dem schlussendlich ein Curriculum entstand, auf dessen Basis ein standardisierter sonntäglicher Unterricht an allen Gemeinden stattfinden konnte, mit dem die jungen Gemeindemitglieder an den Glauben und die Traditionen de Syrisch-Orthodoxen Kirche herangeführt wurden.
In Angelegenheiten der Ökumene hat sich Seine Heiligkeit besonders hervorgetan, da ihm viel an der Einheit der christlichen Kirchen liegt. Er hat in verschiedensten nationalen aber auch global agierenden ökumenischen Organisationen bereits als Erzbischof aktiv mitgewirkt und führt diese Arbeit als Patriarch nun noch vehementer fort. In seiner Diözese hat er zudem durch den Kauf von vielversprechenden Grundstücken für die Zukunft vorgesorgt, wenn der Bedarf an Erweiterungen der Kirchen-, Lehr- oder Versammlungsgebäude notwendig werden sollte.
An dieser Aufzählung wird bereits ersichtlich, dass Seine Heiligkeit bereits als Erzbischof eine unheimliche Tatkraft an den Tag gelegt hat.
Am 21. März 2014 verschied sein Vorgänger, Patriarch Moran Mor Ignatius Zakka I. Iwas nach langer Krankheit. Die Heilige Synode unter Vorsitz von Mor Baselios Thomas I., Katholikos für Indien, und Mor Severius Jamil Hawa, Erzbischof von Bagdad und Basra, erwählte Seine Heiligkeit zum 123. Nachfolger des Heiligen Petrus auf den Apostolischen Sitz von Antiochien unter dem Namen Mor Ignatius Aphrem II..
Am 29. Mai 2014 wurde Seine Heiligkeit, nun unter seinem vollen Titel „Moran Mor Ignatius Aphrem II. zum Patriarchen der Syrisch-Orthodoxen Kirche von Antiochien und des ganzen Ostens“ erhoben.
